Genom qeyri-sabitliyi hüceyrələrin mutasiya və xromosom pozğunluqlarını artıq dərəcədə toplamağa meylidir; bədxassəli şişlərin əksəriyyətinin əsas xüsusiyyətidir.
Genom qeyri-sabitliyi hüceyrənin DNT-ni kopyalayarkən və paylayarkən həddindən artıq tez-tez səhvə yol verdiyi və onları düzəltməyə imkan tapmadığı vəziyyətdir. Nəticədə mutasiyalar və xromosom dəyişiklikləri bir bölünmədən digərinə toplanır. Genom qeyri-sabitliyi xərçəngin fundamental xüsusiyyətlərindən biri sayılır: o, yeni şiş klonlarının yaranmasını sürətləndirir, şişin uyğunlaşmasına və müalicəyə davamlılıq qazanmasına kömək edir.
Mahiyyəti və mexanizmləri
Bir neçə əsas forma ayırd edilir:
- xromosom qeyri-sabitliyi — bütöv xromosomların və onların hissələrinin itməsi və ya ikiqat artması (anevloidiya);
- mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI) — cütləşməmiş əsasların reparasiya sisteminin (MMR) pozulmasının nəticəsidir, bu zaman DNT-nin qısa təkrarlarının uzunluğu dəyişir;
- homoloji rekombinasiya çatışmazlığı — DNT-nin ikizəncirli qırılmalarını dəqiq bərpa edə bilməmək; BRCA1, BRCA2 və əlaqəli genlərin mutasiyaları üçün xarakterikdir;
- polimerazların və digər reparasiya sistemlərinin qüsurlarında nöqtəvi mutasiyaların toplanması.
Səbəblər reparasiya genlərinin irsi və ya qazanılmış mutasiyaları, «replikativ stress» yaradan onkogen aktivləşməsi, telomerlərin qısalması, ultrabənövşəyi şüalar, tütün tüstüsü və ionlaşdırıcı şüalanma kimi xarici zədələyici amillərdir.
Klinik əhəmiyyəti
Genom qeyri-sabitliyinin növü şişin müalicəyə həssaslığını müəyyən edir. Yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H/dMMR) olan şişlər çoxlu mutasiya daşıyır, immun sistem tərəfindən yaxşı tanınır və çox vaxt immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına cavab verir. Homoloji rekombinasiya çatışmazlığı olan şişlər platin preparatlarına və PARP inhibitorlarına həssasdır. Buna görə bir çox xərçəng növündə MSI, HRD statusu və mutasiya yükü terapiya seçimi mərhələsində yoxlanılır.
Hansı xəstəliklərlə əlaqəlidir
DNT reparasiyası qüsurları olan irsi sindromlar xərçəng riskini kəskin artırır: Linç sindromu (kolorektal xərçəng, endometrium xərçəngi), irsi süd vəzisi və yumurtalıq xərçəngi (BRCA1/2), Li–Fraumeni sindromu (TP53), həmçinin daha nadir Fankoni anemiyası, ataksiya-teleangiektaziya, piqment kseroderması. Belə sindromdan şübhələndikdə (erkən yaşda xərçəng, bir şəxsdə və ya qohumlarda bir neçə şiş) genetik məsləhət və onkogenetik testləşdirmə göstərişdir.
Əlaqəli terminlər
- Homoloji rekombinasiya çatışmazlığı
- Şişin mutasiya yükü
- Drayver mutasiya
- BRCA1
- BRCA2
- Onkogen
- Kolorektal xərçəng
- Onkogenetik testləşdirmə
