Homoloji rekombinasiya çatışmazlığı (HRD) şiş hüceyrələrinin DNT qırılmalarını dəqiq bərpa edə bilməməsidir; şişi PARP inhibitorlarına və platinə həssas edir.
Sinonimlər: HRD
Homoloji rekombinasiya hüceyrənin DNT-nin ikizəncirli qırılmalarını xromosomun zədələnməmiş nüsxəsini nümunə kimi istifadə edərək «təmir etməsinin» ən dəqiq yoludur. Bu prosesdə BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D və digər zülallar iştirak edir. Onlardan biri sıradan çıxdıqda hüceyrə kobud və səhvli təmir üsullarından istifadə etməyə məcbur olur və genomda xarakterik «çapıqlar» toplanır. Bu vəziyyət homoloji rekombinasiya çatışmazlığı (HRD) adlanır.
Mahiyyəti və mexanizmləri
HRD orqanizmin bütün hüceyrələrində olan irsi (germinal) mutasiyanın və ya yalnız şişdə yaranmış somatik mutasiyanın nəticəsi ola bilər. Bəzən gen mutasiyaya uğramır, lakin promotorun metilləşməsi səbəbindən «susur». HRD-ni aşkar etmək üçün iki yanaşma var: reparasiya genlərində mutasiyaların axtarışı (yeni nəsil sekvenləşdirmə) və genom çapıqlarının — heterozigotluğun itməsi, allel disbalansı, iri yenidənqurmaların qiymətləndirilməsi; bunlar inteqral göstəricidə birləşdirilir. Hədd dəyərləri konkret təsdiqlənmiş testdən asılıdır.
Klinik əhəmiyyəti
HRD olan şiş iki müalicə növünə qarşı xüsusilə həssasdır:
- platin preparatları — onlar DNT-də HRD olan hüceyrənin düzəldə bilmədiyi zədələr yaradır;
- PARP inhibitorları (məsələn, olaparib, niraparib) — ehtiyat reparasiya yolunu bloklayır və şiş hüceyrələri məhv olur («sintetik letallıq» prinsipi), rekombinasiyası qorunmuş normal hüceyrələr isə daha az zərər görür.
HRD statusu xüsusilə yumurtalıq xərçəngində vacibdir: kimyaterapiyadan sonra dəstəkləyici terapiyanın seçimi ondan asılıdır. BRCA mutasiyaları və HRD süd vəzisi, prostat və mədəaltı vəzi xərçəngində də nəzərə alınır.
Hansı xəstəliklərlə əlaqəlidir
BRCA1/2 və əlaqəli genlərin irsi mutasiyaları irsi süd vəzisi və yumurtalıq xərçəngi sindromunun əsasını təşkil edir, prostat və mədəaltı vəzi xərçəngi riskini artırır. HRD germinal mutasiya ilə bağlıdırsa, pasiyentin qohumlarına genetik məsləhət və testləşdirmə göstərişdir: daşıyıcılara gücləndirilmiş müşahidə və profilaktik tədbirlər təklif olunur. Nəticələri onkoloq və genetik birlikdə şərh etməlidir.
Əlaqəli terminlər
- BRCA1
- BRCA2
- Yumurtalıq xərçəngi
- Genom qeyri-sabitliyi
- Onkogenetik testləşdirmə
- Yeni nəsil sekvenləşdirmə
- Prediktiv biomarker
- Süd vəzisi xərçəngi
